Factores pronósticos en la evolución del cáncer de ovario (página 2)

Según el informe de la
FIGO las cifras de supervivencia a 5 años para el
carcinoma epitelial de ovario son: 6

Según dos estudios, realizados uno de ellos en la
Universidad de
Miami, Florida y el otro en Kottmeier, la sobrevida a los 5
años de pacientes con cáncer de ovario
es:

Estadío I: 74% y 66.3%

Estadío II 58% y 45%

Estadío III 30% y 13.3%

Estadío IV19% y 4.1%
respectivamente.7         

En el trabajo
"Survival of Californian women with epithelial ovarian cancer,
1994-1996: a population-based study" los resultados de sobrevida
a los 5 años fueron de 82, 57, 28, y 10% para mujeres con
estadío IC, II, III, y IV, según la FIGO,
respectivamente.3

En un trabajo
realizado por la Superintendencia de Servicios de
Salud de España se
considera a la clasificación FIGO como el factor
pronóstico más importante y determina los
siguientes datos con
respecto a la supervivencia:

Estadío I: 50-85%, Estadío 2: 37-79%,
Estadío III: 15% y en el Estadío IV:
2%.8

También hace referencia a que la
estadificación, depende mucho del acto quirúrgico y
que éste debe ser realizado por profesionales
especializados en dicha área.8

La estadificación FIGO es un factor
pronóstico independiente en el momento del diagnóstico.6

-  Cantidad de
tumor residual tras la primera
intervención:

Junto con el anterior son los más
importantes.

La quimioterapia consigue mejores respuestas cuanto
menos tumor residual exista.

La cantidad de tumor residual también se
relaciona con el intervalo libre hasta la progresión de la
enfermedad.9

Sobre este factor pronóstico hace referencia el
trabajo realizado por la Superintendencia de Servicios de Salud
española, que recolectaron datos de pacientes con
diagnostico de carcinoma de ovario en estadío IIIc (tumor
en uno u ambos ovarios con metástasis intraperitoneales),
a las cuales se le realizo intervención quirúrgica
y fueron seguidas durante 5 años para determinar la
sobrevida en dicho período. Los resultados fueron los
siguientes.8

3. Dependientes del tumor:

-  Relacionados
con la histología:

Tienen peor pronóstico los tumores de células
claras y el tipo mucinoso (por su escasa
quimiosensibilidad).10

El tipo endometroide y el seroso tienen mejor
pronóstico que los tipos
anteriores.11

En un trabajo realizado en Suiza ("Analysis of potential
prognostic factors in 111 patients with ovarian cancer"), se
tomaron 111 mujeres en las cuales se ratifica el mejor
pronóstico de los tipos histológicos seroso y
endometroide en comparación al mucinoso y el de
células claras.

 En los tumores epiteliales malignos, la
supervivencia a los 5 años es:

– Estadío I: 72,8%.

– Estadío II: 46,3%.

– Estadío III: 17,2%.

– Estadío IV: 4,8%.

La supervivencia en las pacientes con ganglios positivos
fue del 18,2% frente al 64,3% en las pacientes con ganglios
negativos.

En los tumores de células germinales el
pronóstico suele ser mejor debido a que son muy
quimiosensibles.11

Así, la supervivencia a los 5 años en los
disgerminomas es:

– Estadío I: 95-100%.

– Estadíos II a IV: 80-90%.

En el teratoma inmaduro, tumor del saco vitelino,
carcinoma embrionario y corioepitelioma, la supervivencia a los 5
años es:

– Estadío I: 90-95%.

– Estadíos II a IV: 50%.

-  Grado
histológico:

Tiene valor en los
estadíos precoces.

Ploidia, Indice del contenido de DNA, Indice de
Proliferación:

Tienen peor pronóstico los tumores
indiferenciados o aneuploides o con indices "altos"
(> de 1.40) en la citometría de
flujo.10

- 
Biología molecular:

• Sobreexpresión del oncogén
  ErbB2/neu:

Hay relación entre la sobreexpresión de
este oncogen y una peor supervivencia, pero no se ha observado
relación con otros factores pronósticos como el estadío
según la FIGO, grado histológico,  o la
capacidad de realizar cirugía citorreductora;  se ha
demostrado su importancia como factor predictivo de la respuesta
a la quimioterapia, o sea a mayor sobreexpresión del gen,
menor respuesta al tratamiento adyuvante.12

• P53:

Es necesario la pérdida de su función
por medio de delecciones o mutaciones para el desarrollo
tumoral. La mayoría de mutaciones en p53 ocurre entre los
exones 5-8 de la misma, es decir, entre los codones
130-290.

La acumulación de proteína p53 en el cáncer
de ovario se asocia con un comportamiento
más agresivo, aunque no se ha podido comprobar
todavía su significancia como factor pronóstico
independiente en el análisis
multivariante.13

• Sobreexpresión del factor de crecimiento
  epidérmico (EGF):

La sobrexpresión de este factor se correlaciona
con tumores en estadío avanzado.14

• Marcadores moleculares de
  quimiorresistencia:

Son específicos para cada droga, pero
pueden ser cruzadas. El gen MDR-1: sintetiza la
glicoproteína p-170 que actuará como una bomba de
extrusión de fármacos, adquiriendo resistencia a los
mismos. Parece que hay dos mecanismos implicados en la
resistencia al platino y a los agentes alquilantes, aunque los
resultados todavía no están refrendados por todos
los grupos; a)
aumento de Glutatión intracelular, inactivando el
fármaco, b) incremento de la reparación del DNA por
acción
del citostático. Las enzimas
responsables del reconocimiento y excisión de la
lesión del DNA son los ERCC1 o XPAC.

• IL-18:

Los niveles en sangre de esta
citoquina se encuentran elevados en pacientes que padecen
cáncer de ovario de tipo epitelial; así mismo no se
considera un factor pronóstico independiente.
15

• NM 23:

El riesgo de
muerte es
quince veces más alto que cuando no se expresa.

El gen NM 23 en cáncer de ovario está
asociado a mal pronóstico.

Un estudio dirigido por José Schneider, de la
Universidad del País Vasco, ha detectado que las mujeres
con cáncer de ovario y con el gen NM 23 sobreexpresado
tienen un riesgo 15 veces más alto de morir. Según
el autor, el hallazgo podría modificar el tratamiento
clásico.

"Las pacientes con estadíos precoces de
cáncer de ovario, tras una laparotomía de estadiaje
reglado que sobreexpresan el gen NM 23, tienen un riesgo
altísimo de morir a causa de la enfermedad y probablemente
requieren un tratamiento agresivo de quimioterapia, además
de la cirugía, estrategia que
actualmente no está contemplada en la mayoría de
los protocolos". Esta
tajante afirmación es el resultado de un estudio,
publicado en el British Journal of Cancer, y dirigido por el
profesor
titular de Ginecología de la Universidad del País
Vasco, José Schneider, en coordinación con el Instituto Carlos III y
el Centro Nacional de Epidemiología, en Madrid, y dos
universidades alemanas.

La investigación se ha llevado a cabo durante
diez años sobre un total de 300 pacientes, muchas de ellas
operadas de cáncer de ovario en las dos universidades
alemanas y supervivientes a esta enfermedad.

La conclusión principal de esta
investigación es que "el NM 23 en ovario se asocia con
peor pronóstico. Se ha llevado a cabo un análisis
estadístico muy sofisticado y ha conseguido entresacar
cuál es el grupo en el
que se concentra ese riesgo aumentado asociado a la
expresión del NM 23".

Concretamente, ese grupo se encuentra entre las
pacientes que inicialmente presentaban un buen pronóstico.
Para el director, "ésa es la faceta más
interesante, ya que se trata de pacientes que, normalmente, no
recibirían ningún tratamiento adicional más
allá de la cirugía".

Sin embargo, el análisis estadístico ha
conseguido identificar a un subgrupo de enfermas de
altísimo riesgo, que tienen 15 veces más
posibilidades que el resto de morir por cáncer de ovario.
"Habitualmente, en los estadíos precoces, la creencia
generalizada es que la cirugía es suficiente para
controlar la enfermedad, actitud que es
la que recogen los protocolos terapéuticos. Pero
atendiendo a las conclusiones de nuestra investigación,
sería necesario tratar a ese grupo de riesgo
adicionalmente, de alguna manera diferente, porque están
en una situación muy peligrosa".

En su opinión, el hallazgo podría suponer
una modificación de los protocolos de tratamiento.
"Creíamos que los cánceres de ovario que se
podían diagnosticar en estadíos precoces
tenían mejor pronóstico. Muchos de ellos se curan,
pero también muchas pacientes mueren. Probablemente, este
análisis genético y estadístico nos ha
permitido identificar cuáles de esas pacientes tienen un
riesgo más alto y cuáles son las que,
quizás, necesitan un tratamiento adicional, de manera que
seguramente es posible mejorar los resultados en ese grupo
concreto de
enfermas".

Las únicas que hasta ahora iban relativamente
bien eran las diagnosticadas en estadíos precoces y este
trabajo ha permitido identificar, incluso dentro de ellas, un
subgrupo que también va especialmente mal, en el cual
probablemente estarían justificados tratamientos muy
agresivos, más agresivos que los que se hacen en la
actualidad". 16

4. Dependientes de la evolución:

-  LACTATO
DESHIDROGENASA (LDH)

Esta enzima se encuentra presente en
prácticamente todos los tejidos del
cuerpo, por lo que puede elevarse en cualquier tumor y en una
diversidad de patologías benignas (infarto agudo
de miocardio, hepatitis, etc.).
A pesar de su inherente baja sensibilidad y especificidad, en
determinadas situaciones puede ser un marcador tumoral de
utilidad.

LDH se relaciona fundamentalmente con la "carga
tumoral". Se ha considerado de valor pronóstico importante
en pacientes con tumores de células germinales, aunque al
contrario de lo que ocurre con HCG y AFP, por sí mismo no
es suficiente para iniciar un tratamiento, aunque sí para
poner en marcha el estudio en busca de una probable
recidiva.17

- 
Evolución del marcador tumoral
CA-125:

Este antígeno se descubrió en 1981
utilizando anticuerpos monoclonales murinos, desarrollados como
respuesta inmunológica a una línea celular de
carcinoma de ovario. Muestra valores
elevados en un 75 a un 90% de las pacientes con cáncer de
ovario y en la actualidad tiene un papel claramente reconocido en
el seguimiento de la respuesta al tratamiento y detección
de la recidiva.

El nivel preoperatorio del CA-125 se considera un
importante factor

pronóstico en el estadío I del
cáncer de ovario, habiéndose incluso considerado
como el más poderoso indicador pronóstico para la
supervivencia en análisis multivariantes. En el
cáncer de ovario avanzado, el valor preoperatorio del
CA-125 no parece tener la misma correlación con la
supervivencia, pero el descenso de sus cifras durante los
primeros ciclos de la quimioterapia, sí es un importante
predictor de la evolución de las enfermas.

La vida media del CA-125 es de cuatro a siete
días. Como ocurre con AFP y HCG, cuanto más
prolongado resulta su aclaramiento del suero peor es el
pronóstico. En concreto, varios estudios relacionan la
disminución de la supervivencia con la vida media de
CA-125 superior a 20 días.

Este marcador tumoral se encuentra elevado en el 50% de
las pacientes con estadío I y en el 90% con estadío
II, lo que ha provocado interés en
su uso para la detección precoz del carcinoma de ovario.
Cuando se estudia de forma aislada, su especificidad es baja, ya
que puede elevarse en otras situaciones malignas (cáncer
de pulmón, endometrio, mama, hígado,
páncreas, etc.) o benignas (endometriosis, quistes
ováricos hemorrágicos, pancreatitis,
cirrosis, nefropatías o alteraciones
peritoneales).

Los resultados mejoran cuando su interpretación se incluye en algoritmos que
asocian la edad y la variación de CA-125 a lo largo del
tiempo.

Los niveles de CA-125 en el cáncer de ovario
tienden a incrementarse, mientras que en situaciones benignas se
mantienen estables o disminuyen.

El CA-125 puede presentar cifras altas en
múltiples neoplasias, pero su papel como marcador tumoral
con valor pronóstico independiente, no es tan evidente
como en el carcinoma de ovario.17

Se encontró que la reducción de sus
niveles, a menos de 1/7 de sus valores iniciales, con el primer
ciclo de quimioterapia, se asociaba a una menor probabilidad
de progresión a los 2 años (29%), frente al 89% si
no se conseguía la disminución. Estos resultados
han sido confirmados por diversos autores. La elevación
del CA-125 puede preceder a la aparición de la
recurrencia, incluso meses antes de que sea clínicamente
evidente. En la actualidad algunos autores consideran la
elevación del marcador como signo concluyente de recidiva
tumoral y, por tanto, suficiente para iniciar el tratamiento
quimioterápico.18

-  Respuesta
clínica al tratamiento:

Éste es un dato importante en relación con
la supervivencia. En términos

 generales, las pacientes que responden viven
más que las que no lo hacen.

Las pacientes que alcanzan una respuesta clínica
completa viven más que las que sólo alcanzan una
respuesta parcial. Por otra parte la quimiosensibilidad
demostrada, con una remisión
clínica/histológica completa, constituye un factor
pronóstico favorable para una segunda respuesta en caso de
recidiva, que es mejor cuanto mayor sea el intervalo libre de
enfermedad.6

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Autor:

Prof. Dr. Diego Lange

Filardi Federico Javier

Giacchino Alejandro